2016年执业药师《药物化学》知识考点：抗生素

抗生素(antibiotic)是由微生物(包括细菌、真菌、放线菌属)或高等动植物在生活过程中所产生的具有抗病原体或其它活性的一类次级代谢产物，能干扰其他生活细胞发育功能的化学物质。

　　基本要求一：按结构类型分4类

1、β-内酰胺类

2、四环素类

3、氨基糖苷类

4、大环内酯类

　　基本要求二：作用机制分4类

1、抑制细菌细胞壁的合成：β-内酰胺类

2、与细胞膜相互作用：多粘菌素

3、干扰蛋白质的合成：大环内酯、氨基糖苷、四环素、氯霉素

4、抑制核酸的转录和复制：利福霉素

第一节　β-内酰胺类

基本结构特征：

(1)含四元β-内酰胺环，与另一个含硫杂环环拼合(青霉素类、头孢菌素类)

(2)2位含有羧基，可成盐，提高稳定性

书(3)和(7)：两类均有可与酰基取代形成酰胺的伯氨基。

青霉素类的基本结构是6氨基青霉烷酸(6-APA)，头孢菌素是7-氨基头孢霉烷酸(7-ACA)。

酰胺基侧链的引入，可调节抗菌谱、作用强度和理化性质。

(5)都具有旋光性，

青霉素：2S、5R、6R

头孢霉素：6R、7R

(6)头孢菌素的3位取代基的改变，可增加抗菌活性，改变药代动力学性质

　　一、青霉素及半合成青霉素类

(一)青霉素钠

母核上3个手性碳2S,5R,6R

1、化学名：(2S,5R,6R)-3,3-二甲基-6-(2-苯乙酰氨基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸钠盐

2、性质不稳定：

内酰胺环不稳定

酸、碱、β-内酰胺酶导致破坏

(1)不耐酸　 不能口服

(2)碱性分解及酶解

(3)半衰期短

解决办法有三种：

①排泄快，与丙磺舒合用

②羧基酯化，缓慢释放

③与胺成盐延长时间

(4)过敏反应

生产过程中引入杂质青霉噻唑等高聚物是过敏原

过敏原的抗原决定簇：青霉噻唑基

交叉过敏，皮试后使用!

青霉素的缺点：

①不耐酸，不能口服

②不耐酶，引起耐药性

②抗菌谱窄

3、发展半合成青霉素(词干西林)：

(1)耐酸青霉素

6位侧链具有吸电子基团

(2)耐酶青霉素

侧链引入体积大的基团，阻止酶的进攻

(3)广谱青霉素

侧链引入极性大的基团，如氨基

半合成青霉素

(二)氨苄西林

化学名：6-[D-(-)-2-氨基-苯乙酰氨基]青霉烷酸三水化合物

4个手性碳，临床用右旋体

(1)性质同青霉素，可发生各种分解

(2)含游离氨基，极易生成聚合物(共性)

(3)具α-氨基酸性质，与茚三酮作用显紫色，具肽键，可发生双缩脲反应

第一个广谱青霉素

(三)阿莫西林

化学名：(2S,5R,6R)-3,3-二甲基-6-[(R)-(-)-2-氨基-2-( 4-羟基苯基)乙酰氨基]-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸三水合物。

1、结构类似氨苄西林，苯环4羟基

2、同氨苄西林，四个手性碳，R右旋体

3、性质同氨苄西林，可发生分解和聚合，聚合速度快

4、同氨苄西林，会发生分子内成环反应，生成2，5-吡嗪二酮

(四)哌拉西林

1、是氨苄西林的4-乙基哌嗪甲酰胺衍生物

2、在氨基上引入极性大基团，改变抗菌谱，可抗假单孢菌

(五)替莫西林

6位有甲氧基，对β-内酰胺酶空间位阻，具耐酶活性

　　二、头孢菌素及半合成头孢菌素类

比青霉素类稳定、酸稳定、可口服、毒性小

1、头孢噻吩钠

第一个半合成头孢类

头孢菌素的代谢：3位去乙酰基，脱水，内酯环

3位甲基、卤素、杂环可改善药代动力学

2、头孢美唑

3位是 硫代四唑环

7α位有 甲氧基，耐酶性强

7位侧链端头含 氰基

3、头孢羟氨苄

化学名：( 6R,7R)-3-甲基-7-[(R)-2-氨基-2-(4-羟基苯基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸-水合物

碱性下迅速被破坏

3-甲基稳定性好、可口服

4、头孢克洛

化学名：(6R，7R)-7-[(R)-2-氨基-2-苯乙酰氨基]-3-氯-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂 双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸-水合物

3位取代基为氯、(甲基、乙烯)，提高稳定性提高，改善药代动力学性质等

5、头孢哌酮钠

化学名：(6R,7R)- 3-[[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫]甲基]-7-[(R)-2-(4-乙基-2，3-二氧代-1-哌嗪碳酰氨基)-2-对羟基苯基-乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠盐。

3位甲基上引入硫杂环，提高活性、显示良好药代动力学性质

6、头孢噻肟钠

化学名：(6R,7R)-3-[(乙酰氧)甲基]-7-[(2-氨基-4-噻唑基)-(甲氧亚氨基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂 双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠

(1)7位侧链α-位顺式甲氧基肟，对酶稳定

顺式体>反式体40倍，但光照可转化

(2)7位侧链β位是2-氨基噻唑，可增加对青霉素结合蛋白的.亲和力( 第三代头孢侧链共同)

7、头孢克肟

8、头孢曲松

　　三、β-内酰胺酶抑制剂

经典的β-内酰胺类抗生素

非经典的β-内酰胺类：碳青霉烯类、青霉烯、氧青霉烷类、单环β-内酰胺类

针对β-内酰胺类抗生素的耐药机制，解决耐药性

按结构分两类：

1、氧青霉烷类

克拉维酸钾

结构：氢化异噁唑、乙烯基醚、6位无酰胺侧链

(1)第一个β-内酰胺酶抑制剂

(2)作用机制特点：自杀性机制的酶抑制剂，不可逆

(3)单独使用无效，与β-内酰胺类抗生素联合使用，如与阿莫西林的复方制剂

2、青霉烷砜类

舒巴坦钠

(1)青霉烷酸，S氧化成砜

(2)作用特点：不可逆竞争性β-内酰胺酶抑制剂

(3)口服吸收少，与氨苄西林1：2混合

　　四、非经典的β-内酰胺类抗生素

1、碳青霉烯类

亚胺培南

特点：单独使用时，受肾肽酶代谢分解失活，需和酶抑制剂西司他丁合用

2、单环β-内酰胺类

氨曲南

(1)第一个全合成的单环β-内酰胺抗生素

(2)N上连有强吸电子磺酸基

(3)2位甲基，增加对酶稳定性

(4)副作用小，不发生交叉过敏