2017《临床药理学》考点解析：药物临床试验

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　　1、药物临床试验概述

(1)※概念 ：指任何在人体(病人或健康志愿者)进行药品的系统性研究，以证实或揭示试验用药品的作用、不良反应/或试验用药品的吸收、分布、代谢和排泄，目的是确定试验用药品的疗效与安全性

(2)目的： 确定试验用新药的有效性和安全性

(3)内容：临床试验、生物等效性试验

　　2、 临床试验受试者权益的保障：知情同意书、伦理委员会

　　3、 ※※我国关于药物的临床试验的分期

(1)新药的临床研究包括临床试验和生物等效性试验。

(2)新药的临床试验分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期。

Ⅰ期新药临床试验

Ⅰ期新药临床试验初步的临床药理学及人体安全性评价试验，是新药临床试验的起始阶段。

观察人体对于新药的耐受程度和药物代谢动力学，为制定给药方案提供依据。

内容为药物耐受性试验与药代动力学研究。

试验对象为健康志愿者(20~30例)

Ⅱ期新药临床试验

Ⅱ期新药临床试验随机盲法对照临床试验。

对新药有效性及安全性作出初步评价，推荐临床给药剂量。

治疗作用初步评价阶段，试验对象为病人(100例)。

其目的是初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也包括为III期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。

此阶段的研究设计可以根据具体的研究目的，采用多种形式，包括随机盲法对照临床试验。

试验设计的“四性原则”

Ⅲ期新药临床试验

扩大的多中心临床试验。

应遵循随机对照原则。进一步评价有效性、安全性。

治疗作用确证阶段。

其目的是进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请获得批准提供充份的依据。

试验一般应为具有足够样本量的随机盲法对照试验。

应在II期临床试验之后，新药申报生产前完成。

病例数：试验组≥300例。

单一适应证：随机对照100对，另200例开放试验

2种以上适应证：随机对照200对，另有100例开放试验

Ⅳ期新药临床试验

新药上市后监测。

在广泛使用条件下考察疗效和不良反应(注意罕见不良反应)。

开放试验，不要求设对照组，但根据需要可进行小样本随机对照试验。病例数：>2000例

1、※GCP定义：药物临床试验全过程的标准规定，包括方案设计、组织、实施、检查、稽查、记录、分析总结和报告全过程，以保证药物临床试验过程规范，保护受试者的权益和保障其安全，保证药物临床试验资料完整、准确、公正，结果科学可靠。

2、※知情同意书的主要内容：应包括药物临床试验的基本信息、受伤害的受试者获得治疗与赔偿的权利、受试者参与研究的利益与风险等。

3、伦理委员会应由多学科背景的人员组成，至少5人，伦理审查会议严格执行回避制度，与受审临床试验项目相关的委员不能参加会议。

4、化学药品六类、已有质量标准的药品只需要做生物利用度实验和生物等效性实验

5、SOP(药物临床试验标准操作规程)

6、药物临床试验设计的原则：代表性原则、重复性原则、随机性原则、合理性原则

　　一、 ※药物临床试验设计原则及分类是什么?

答：药物临床试验设计的原则：代表性原则、重复性原则、随机性原则、合理性原则

试验设计分类

1、 对照试验设计

(1) 安慰剂对照(阴性对照)：

※①安慰剂的'药理效应¾剂量效应相关性②安慰剂的不良反应¾ 剂量效应相关性

(2) 阳性对照：临床试验对照药品应当是已在国内上市销售的药品

(3) 平行对照：是进行探索性和确证性临床试验最简单、常用

(4) 交叉对照：用于比较、观察两个试验阶段、两种试验药物的同一种药物两种或多种不同配方的临床疗效(如生物等效性或临床等效性试验)，常用2X2交叉设计

2、 随机试验设计

(1)单纯随机(掷币法、随机数字表法)

(2)区组随机(区组随机表)

(3分层分段均衡随机

3、盲法试验设计

分类：双盲、单盲、三盲、双盲双模拟

⑴双盲法的目的是为了排除病人及医务人员主观偏因对试验结果的影响

⑵单盲法，仅对病人保密而不对医生保密

‚临床试验中以双盲法作为优先选择的方法。

　　二、※简述药物临床试验的分期和内容

　　三、※如何设计新药耐受性试验?

答：1、单次给药耐受性试验

(1)受试者：健康成人(18~40岁)，从初始剂量到最大剂量间设5组，一般5~8人/组，低剂量2~4人/组，接近治疗量6~8人/组

(2)剂量设计：①最小剂量的计算：以药效结果计算：按二种动物的EDmin 的1/60

从LD50 结果计算：用二种动物的LD50 的1/600

从长期毒性结果计算：二种动物出现毒性剂量的1/60

从同类药物临床治疗量的1/60开始

②最大剂量：相应或高于临床剂量高限，事先设定好最大的剂量组，但实际未给出耐受量，可以将此最大剂量定为最大剂量

③剂量递增：n、2n、3n、5n、7n，以后为前一剂量的1/3

(3)观察指标：症状体征、实验室检查、特殊检查

2、多次给药耐受性试验：

　　四、※如何设计新药的药代动力学试验?

答：1、单次给药药代动力学研究：(1)剂量：低、中、高三种剂量，每个剂量组8~12人

(2)采血点：吸收相2~3个点、分布相3~4个点、消除相4~5个点，全程采血不少于11个点

(3)检测方法：以灵敏专一的检测技术，测定药代动力学参数

2、多次给药药代动力学： (1)剂量：1个或数个剂量

(2)采血点：达稳态测三次谷浓度，最后同单次给药

(3)检测方法：以灵敏专一的检测技术，测定药代动力学参数

　　五、※如何设计生物等效性试验?

答：生物等效性是指一种药物的不同制剂，在相同实验条件下以相同剂量作用于人体，其吸收程度和速度无显著性差异。

(1)采用随机分组、双交叉设计，确保两种制剂的实验条件相同

(2)吸收程度和吸收速度的差异，分别以两种制剂的AUC、Cmax和tmax进行比较

(3)通常意义的生物等效性研究是指用生物利用度研究方法，以药动学参数为终点指标，根据预先确定的等效标准和限度进行的比较研究

(4)在药动学方法不可行时，也可考虑临床综合疗效、药效学指标或体外试验指标等进行比较性研究，但需要充分证明所采用方法的科学性和可比性